《大宅门2》延续了1998年版《大宅门》的故事线，背景设定在抗日战争时期及解放初期。随着日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为了日军觊觎的目标。白景琦（陈宝国饰）毅然决定与日寇周旋到底，在李香秀（江珊饰）的帮助下秘密转移了珍贵的药方，但此举却遭到了杨九红（何赛飞饰）等人的反对。同时，七爷的孙子白占元（佟瑞欣饰）也前往解放区加入八路军，为抗日救国贡献自己的力量。在这一时期，面对复杂的局势和严峻的考验，白景琦凭借其聪明才智将大批禁运药品秘密运送到了抗日前线与解放区。虽然他身陷囹圄，但最终通过李香秀的不懈努力成功保释。日本投降后，全国人民欢欣鼓舞，白家也迎来了新的曙光。然而，在“公私合营”运动中，白景琦毅然决定将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家，但随之而来的是家族内部因财产分割引发的一系列矛盾和争执。面对这些突如其来的变故，白景琦最终立下遗嘱，将所有财富捐给故宫。这个故事不仅展现了中国近代史上一段重要的历史时期，同时也深刻揭示了人性的光辉与暗面、家国情怀以及个人命运交织的复杂情感。《大宅门2》通过丰富的情节和鲜明的人物形象，为观众呈现了一部充满智慧、勇气与爱的家庭史诗。
